Альта-Бадия горнолыжный курорт
Регион катания Альта-Бадия расположен в Доломитовых Альпах на самом краю горного массива Селла и включает несколько небольших поселков, связанных друг с другом развитой системой подъемников. Прекрасные пейзажи, разнообразные трассы и обилие исторических достопримечательностей делают этот уголок Италии замечательным местом для зимнего отдыха.
Туры в Альта-Бадию
Альта-Бадия
Регион катания Альта-Бадия состоит из шести курортов: Колфоско, Корвара, Сан-Кассиано, Ла Вилла, Ла Валь и Бадия (Педрасес). Вместе с курортами Валь-ди-Фасса, Валь-Гардена и Арраба-Мармолада он входит в знаменитый маршрут «кругосветки» Селла-Ронда с 477 км трасс и 215 подъемниками. Большая часть трасс региона относится к «синим» и «красным», черных здесь не так много, но они есть (например, Piz la Lla и Col Prodat). Самый длинный спуск идет от Валлона в Корвару, его длина – 4,3 км (с перепадом высот 980 метров). Сезон катания в Альта-Бадии длится с ноября по апрель. Ближайшие аэропорты расположены в Больцано (100 км), Инсбруке (150 км), Венеции (200 км) и Вероне (250 км).
Самый крупный курорт Альта-Бадии – Корвара, расположенный на высоте 1568 м над уровнем моря. 130 км трасс, перепад высот 1650 метров, 95 подъемников, большое количество ресторанов и баров – всё это каждый год привлекает сюда любителей лыжного спорта. Большая часть местных спусков предназначена для новичков и лыжников со средними навыками катания.
Корвара — Альта-Бадия, Италия
Для отдыха в Альта-Бадии многие выбирают и поселок Колфоско, расположенный на высоте 1645 метров, в южной части национального парка Пуэц-Одле. Здесь есть своя семикилометровая трасса, пролегающая между вершинами Сас Чъямпак (2672 м) и Сассонжер (2665 м).
Еще один известный городок региона – Ла Вилла (1433 метра над уровнем моря). Именно здесь на трассе Гран-Рицца уже более 15 лет проходят соревнования Кубка Мира по горным лыжам. Если же Вы любите спокойный и уединенный отдых, то отправляйтесь в Бадию – очаровательный городок у подножия скалы Sasso S. Croce. Он прекрасно подойдет для проведения семейных каникул.
Курорт Сан-Кассиано (1537 м) расположен у подножия скал Ла-Варелла, Контуринес и Сеттсасс. Высшая точка поселка находится на 2950 метрах над уровнем моря, а перепад высот составляет 1413 метров. Трассы, основная часть которых относится к «красным» и «синим», обслуживает 54 подъемника.
Корвара — Альта-Бадия, Италия
Свободное от катания время в Альта-Бадии можно посвятить конным прогулкам, теннису, кёрлингу, походу в снегоступах, скалолазанию, параглайдингу, посещению национального парка Fanes и т. д. Регион может предложить множество интересных спортивных развлечений! Кроме того, в Альта-Бадии есть немало исторических достопримечательностей. Обязательно стоит увидеть церковь Санта-Кроче (XV в.), Музей Ladin Ciastel de Tor, где можно познакомиться с историей и культурой Валь Бадии, приходскую церковь Сан-Леонардо (XVIII в.) в Бадии, Дом Святого Джузеппе Фрейнадемеца, галерею Renee в Колфоско, церковь Святой Катерины в Корвара (XIV в.) и мн. др. Также есть прекрасный туристический маршрут по местам Первой Мировой Войны, который придется по вкусу всем, кому интересен этот период истории.
Рестораны Альта-Бадии славятся своей превосходной кухней. Здесь есть как традиционные итальянские пиццерии, так и заведения высокой кухни, где можно отведать классические ладинские блюда. Особенно стоит отметить деревенский ресторан L’Sciadà в Колфоско, бар Enoteque L’ Vin в Ла Вилла, Butèga dal Vin Graus в Бадии, Wine Bar & Grill – Relais & Chateaux Rosa Alpina и Siriola Café Wine Bar в Сан-Кассиано и др.
Корвара — Альта-Бадия, Италия
Отели Альта-Бадии отличаются достаточным разнообразием. Однако для того, чтобы выбрать по-настоящему оптимальный вариант, мы рекомендуем Вам бронировать гостиницы заранее. Горнолыжный курорт Альта-Бадия – прекрасное место для зимних каникул!
Доломитовые Альпы. Горнолыжный курорт Италии Альта Бадия (Alta Badia)
Горнолыжный курорт Италии — Альта Бадия (Alta Badia).
Курорт находится на северо-востоке Италии, в регионе Альто Адидже, в Доломитовых Альпах.
Самая красивая долина — это Альта Бадия.
Основные города на курорте Альта Бадия: Корвара (Corvara) самый большой городок в этой зоне, Кольфоско (Colfosco), Ла Вилла (La Villa), Сан Кассьяно (San Cassiano).
Расстояние от аэропорта Вероны 200–250 км.
Альта Бадия — идеальное место для новичков. Огромное количество голубых, простых трасс. Трассы в Бадия хорошо подготовлены, широкие и находятся на солнечной стороне. Именно здесь три года назад я становилась первый раз на лыжи. Один час с инструктором, а потом с друзьями-катальщиками. После двух дней катания с друзьями уже проходила без проблем голубые (простые) трассы на диагональных лыжах.
На склонах Бадии.
!!!Курорт высокого уровня с высокими ценами на все.
Зона катания:
Это 130 км трасс связаны 53 подъемниками.
Трасса № 1 Vallon — новая трасса и очень классная! Начинается как черная, потом переходит в красную, длиной около 5,5 км. Не совсем сложная. На вершине в самом начале трассы — потрясающие пейзажи, отличное место для фото.
Начало трассы Vallon. Идеальное место для фото!
Трасса № 17 Gran Risa — черная, сложнейшая, для экспертов. На ней проходят соревнования мужского Чемпионата Мира по слалом-гигант.
Мне нравится эта зона катания тем, что в течение всего сезона не так много людей на подъемниках и трассах (быстро распределяются по долине). Также нравится тем, что во время катания на подъемниках почти нигде не надо снимать лыжи, проходишь быстро и не замечаешь, как ты снова на трассе.
- Альта Бадия входит в большую зону катания Доломити Суперски. Альта Бадия соединена трассами и подъемниками с «кругосветкой» Селла Ронда, которая включает долины: Фасса, Валь Гардена и Арабба.
- Из городов Бадии можно на скибусе добраться в зону катания Кронплатц (Планнес де Коронес) — и это все та же Доломити Суперски. Поэтому если отдыхаете в Альта Бадия — запросто можно посвятить один день катанию в Кронплатц.
Красота!
Скипасс:
Два вида скипассов:
- Скипасс только зоны Альта Бадия (Корвара, Кольфоско, Сан Кассьяно, Бадия, Ла Вилла):
07/01–02/02, 17/03-конец сезона: на 1дн 50евр/взр, на 6дн. 254 евр/взр.
03/02–16/03: на 1дн 56евр/взр, на 6дн. 282 евр/взр.
- Скипасс Доломитисуперски (дает доступ на Селла Ронда):
07/01–02/02, 17/03–07/04: на 1дн 55 евр/взр, на 6дн. 273 евр/взр.
03/02–16/03: на 1дн 61 евр/взр, на 6дн. 304 евр/взр.
Где пообедать на горе?
ГОРНЫЕ РЕСТОРАНЫ (РИФУДЖИ):
Из моих любимых:
- Baita Bioch — ресторан-байта с потрясающим видом на самую высокую гору Доломит- Мармолада. В меню предложены не только стандартные «горные» блюда, но и блюда Мишленовской кухни ресторанов в Альто Бадия. Блюда, которые вы можете попробовать в ресторанах Мишлен в Корваре, Сан Касьяно представлены в меню и этого горного рифуджо — но интерпретированы под горнолыжника. Интересная подача.
Любимое белое вино Gewurztraminer
Горный ресторан Baita Bioch, меню гурме.
Горный ресторан Baita Bioch, стандартное меню.Первые блюда от eur 8,6
Счет в ресторане Baita Bioch
Горный ресторан Baita Bioch и блюдо по рецепту ресторана Мишлен с 3* TORTELLI GOURMET
- Punta Trieste и Vinoteca Ursus Ladinicus — ресторан и рядом небольшая винотека. Владелец ресторана известный альпинист, палеонтолог, который в 1987 г. в горной пещере находит останки нового, не изучаемого ранее, вида медведя. Новый вид медведя получил название «ладинский медведь» (Ursus Ladinicus/Orso Ladino).
Ресторан Punta Triesteс живой музыкой.
Enoteca Ursus Ladinicus время аперитива.
Чтобы попасть на обед в этот ресторан в высокий сезон, необходимо бронировать столик заранее или же приходить чуть пораньше, чтобы успеть занять место. Но если не попадаете на обед — ничего страшного, сюда можно заехать после 14.30 и послушать, потанцевать под живую музыку.
Дерево с совами у ресторана Punta Trieste
- Piz Arlara (2040 м) — совершенно случайно набрели на этот ресторан. Много столиков на улице — поэтому больше шансов найти место на обед. Вкусно и очень приятное обслуживание.
Ресторан Piz Arlara.
Меню горного ресторана Piz Arlara. Первые блюда (паста и тд) от euro 10.
Меню горного ресторана Piz Arlara. Вторые блюда от euro 11,50.
4. Ресторан Rifugio Las Vegas — есть возможность забронировать столик. Большой ресторан внутри и снаружи. Вкусно.
Горный ресторан Las Vegas
5. Crep de Munt — на улице немного мест, поэтому на обед или приезжать пораньше к 12.30, или попозже после 14.00, или просто можно заглянуть на промежуточный аперитив.
Ресторан Crep de Munt
Куда сходить на апрес ски (бар после катания)?
АПРЕС СКИ (Apres Ski):
- Club Moritzino самое трендовое место на склонах Альта Бадия. Место ТОП среди итальянцев, куда обязательно надо прийти хотя бы на апрес ски. Где-то с 15.00 играет ДиДжей, много молодежи, все танцуют и отдыхают после каталки.
Club Moritzino топ место Альто Бадии.
Club Moritzino здесь можно и позагорать.
А вы собираете такие флажки?
- L’Murin apres ski — место ТОП для апрес ски уже в поселке Корвара. Когда трассы и подъемники закрыты, все спустились с гор, все идут в этот бар. Ведь лучшие апрес ски во всей долине именно здесь!
Апрес ски в городе -только L’Murin!
- Wine Bar Marmolada — винный бар находится при отеле Marmolada. Место не для апрес ски, а для вечера — коктейльчика.
Где поужинать вечером?
Альта Бадия — это курорт, который славится своей изысканной кухней гурме и здесь вы найдете!!! 3 ресторана со звездами Мишлен.
РЕСТОРАНЫ МИШЛЕН:
- Ресторан St. Hubertus (hotel Rosa Alpina, San Cassiano) 3*** Michelin и его известный шеф-повар Norbert Niederkofler
- Ресторан La Siriola (hotel Ciasa Salares, San Cassiano) 2** Michelin
- Ресторан La Stua de Michil (hotel La Perla, Corvara) 1* Michelin.
Отели на курортах:
Цены на проживание в отелях дороже, чем в долине Гардена. Но даже с высокими ценами у отелей 99% заполняемость в течение всего сезона и это еще учитывая тот факт, что на комиссию с туроператорами и агентствами отели не работают.
Могла бы посоветовать несколько отелей в поселке Корвара (в других городках не останавливалась):
- La Perla 4* один из лучших отелей в регионе, в котором находится ресторан Мишлен. Очень близко к подъемнику.
- Ladinia 3* отель, в котором на протяжении многих лет останавливаются друзья. Отель ski in и находится очень близко к подъемнику.
- Posta Zimmer 4* ближе отеля к подъемнику не существует:) Хороший СПА с открытым бассейном. Есть даже у бассейна отдельно стоящий домик с банькой(сауной) — кайф!
- Villa Tony 3* самый первый отель в Корваре, в котором останавливалась. Небольшой семейный отель. Очень-очень понравилось там: комнаты, атмосфера, бар, кухня. Но в последующие разы никогда не получалось его забронировать, fully booked всегда.
Хорошего отдыха!
Это вещь мне безумно понравилась! Эти автоматы находятся недалеко от касс канатки. Просканировав свой скипасс, можно посмотреть и распечатать диаграмму катания (сколько километров, максимальные высоты и мн.др).
Alta Badia / Альта Бадия / Горные лыжи в Италии
Горнолыжный курорт Альта Бадия (Alta Badia) расположен в итальянском регионе Трентино — Альто Адидже (Trentino-Alto Adige / Südtirol)
Сезон: начало декабря — середина апреля
Альта Бадиа является одним из самых больших и впечатляющих горнолыжных курортов италии. Горнолыжные трассы, действительно обширные и соединяют горнолыжный курорт Кольфоско, Вилла, Корвара, Сан-Кассиано, Педро, S, Leonardo.Через Кольфоско и перевал Гардена Вы попадаете на Селла ронда и до станций, подключенных к нему: Arabba — Корвара — Кольфоско — Malga Ciapela — Канацеи — Валь-Гардена.
На трассе Gran Risa (Вилла) проводится Кубок Мира по слалому гигант.
Alta Badia является частью большого горнолыжного курорта Доломиты-Суперски (450 подъемников с более чем 1200 км трасс).
Для любителей катания на беговых лыжах имеются 9 трасс длиной 35 км, разделенных на два центра: фонд центр Альта-Бадия — в городе Сан-Кассиано/Armentarola и фонд центра Корвара-Кольфоско.
Любители фрирайда найдут в Val Mezdi непростой спуск в овраг, узкий и крутой, длинной 3 км., менее сложным является спуск от подножия Пиц Киара к Armentarola.
Завершают предложения видов спорта на снегу 3 санные трассы (15 км), сноу-парк Альта-Бадия на плато Пиз-Сорега, и funpark для сноубордистов (Fun Slope Biok на трассе Bioch), 4 игровые площадки для развлечения детей на снегу.
Высота:
Макс: 2700 м
Мин: 1324 м
Перепад: 1376 м
Протяжённость:
Всего:
130 км
Лёгкие:
70 км
Средние:
52 км
Сложные:
8 км
Количество трасс:
Всего:
71
Лёгкие:
44
Средние:
23
Сложные:
4
Подъёмники:
Канатные дороги:
1
Седельные:
31
Бугели:
13
Кабинки:
8
Фуникулёры:
0
Транспортёры:
0
Цена скипасса:
52 €
404 Страница не найдена
Visitalps.ru осуществляет свою деятельность в соответствии с Федеральным Законом от 27.07.2006 № 152-ФЗ «О персональных данных».
Visitalps.ru прилагает все возможные усилия в целях защиты конфиденциальности и неприкосновенности полученных персональных данных. Такая информация может оказаться в нашем распоряжении через контактные почтовые ящики, а также в результате заполнения различных форм заявок, регистрации и иной деятельности на сайте.
Сбор и использование персональных данных
Все сведения о пользователях сайта предоставляются пользователями только по собственному желанию и используются только в связи с деятельностью сайта, например, но не только, в случаях:
— запроса пользователя на рассылку новостей;
— оставления пользователем на сайте отзывов, комментариев, «лайков» и иной подобной информации;
— обработки данных, необходимой для организации предоствления услуг или покупки товаров;
— найма на работу в Visitalps.ru;
— сбора статистики;
— соблюдения требований налогового, административного и иного законодательства.
Полученные персональные данные не могут быть переданы или разглашены третьим лицам, за исключением случаев, упомянутых в настоящем Заявлении.
Персональные данные могут быть использованы исключительно в тех целях, в которых они были переданы пользователями.
— уничтожены;
— сохранены в архивных, статистических или научных целях, в соответствии с действующим законодательством.
Эти данные не могут быть использованы для систематического общения или распространения.
Пользователь сайта имеет право:
— получить подтверждение о наличии или отсутствии персональных данных о нем;
— получить информацию о происхождении личных данных, целях и методах их использования;
— на отказ от использования личных данных, обработки персональных данных в рекламных, коммерческих, маркетинговых целях;
отказ может быть совершен путем отправки соответствующего уведомления в письменном виде по почте, факсу или электронной почте.
Visitalps.ru информирует пользователей, что в процессе пользования сайтом, даже при отсутствии официальной регистрации и активации аккаунта, технически возможен пассивный сбор информации. В частности, регистрируются IP-адреса, постоянные или временные Cookies, интернет-теги, навигационные данные, включая возможность их последующего удаления.
IP адреса (InternetProtocol) не используются для сбора информации, но хранятся в разделе навигации данных. Данные, полученные в процессе навигации, используются только для статистических целей.
Временные и постоянные cookies не используются. Пользователь имеет возможность отключить в настройках браузера использование cookies.
Данные, полученные через контактную форму по электронной почте веб-сайта, а также данные, полученные посредством заполнения на сайте бланков заявок или запросов, используются только для ответов на запросы пользователей или иных действий, совершаемых в интересах пользователей. Для других целей данные не сохраняются.
Мы не несем ответственности за использование персональных данных нашими партнерами, услуги которых заявлены на нашем сайте, в случае, если пользователь передал свои персональные данные таким партнерам посредством заполнения на сайте соответствующих бланков заявок или запросов, адресованных этим партнерам.
Мы не несем ответственности за содержание и безопасность веб-сайтов, связанных с Viaitalps.ru гипер-ссылками.
Осуществляя интерактивную деятельность на нашем сайте, вы даете тем самым свое согласие на использование вашей персональной информации в соответствии с настоящим Заявлением о соблюдении конфиденциальности.
В любом случае не направляйте нам конфиденциальную информацию, если тем самым вы не даете согласия на использование нами данной информации в законных деловых целях, а также не соглашаетесь на передачу такой информации в базы данных Visitalps.ru и хранение ее в указанных базах данных.
Наш сайт не предназначен для детей младше 18 лет. Мы никогда не проводим целенаправленный сбор и хранение информации о лицах младше 18 лет.
роскошный отдых в 4 и…
Жизнь в стиле Альта-Бадия, внимание к каждой детали
Валь-Бадия — колыбель ладинской культуры и сердце Доломитовых Альп пересекается с Валь-Пустерия. Для этого района характерны небольшие деревушки viles, в которых и сегодня в исконном виде сохраняются местные традиции. В верхней части долины расположилась Альта-Бадия — любимое место отдыха голливудских звезд, фешенебельный курорт, предлагающий первоклассный отдых круглый год. Альта-Бадия входит в зону обслуживания объединенного ски-пасса Dolomiti Superski. Альта-Бадия притягивает гостей своими международными мероприятиями, уютной обстановкой, всемирно известными ресторанами и магазинами.
Долина со сказочным пейзажом, расположенная в окружении Национальных парков Фанес-Сенес-Брайес (Fanes-Senes-Braies) и Пуэц-Одле (Puez – Odle) и горных массивов Селла (Sella), Сассонгер (Sassongher), Кунтуринс (Cunturines), Сассо Санта Кроче (Sasso Santa Croce) и Гарденачча (Gardenaccia). На территории долины рапсолагаются 5 коммун — Мареббе (Marebbe), Сан Мартино (San Martino), Ла Валле (La Valle), Бадия (Badia) и Корвара (Corvara), и именно они диктуют основные модные тенденции на горнолыжных курортах. Эти небольшие, но роскошные туристические центры, где все продумано до мельчайших деталей, гармонично вписываются в окружающую природу. Не случайно известная итальянская туристическая ассоциация Touring Club назвала долину лучшим туристическим курортом в Альпах.
Безусловно, снег здесь правит балом. Туристам непросто сделать выбор между горнолыжными маршрутами Селларонда (Sellaronda), Скитур (Skitour) и превосходными трассами Лагацуой (Lagazuoi) и Гран Риза (Gran Risa). А летом здесь можно совершать пешеходные и велосипедные прогулки. Кроме того, у вас есть возможность посетить школы верховой езды и поле для гольфа на 9 лунок. Здесь проводятся и многочисленные мероприятия на международном уровне: соревнования чемпионата мира по горнолыжному спорту, соревнования по ски-альпинизму и по горному велосипеду.
Здесь вы найдете высококую гастрономию, первоклассный велнес в современнейших эстетических центрах, которые найдут индивидуальный подход к каждому, насыщенную ночную жизнь и «счастливые часы», а также прекрасный шопинг.
Горнолыжный курорт Альта-Бадия: трассы, посёлки, погода
Альта-Бадия © Freddy PlaninschekАльта-Бадия – замечательный горнолыжный курорт на севере Италии. Достаточно сказать, что он входит в объединение курортов Dolomiti Superski и “кругосветку” Sellaronda. Но даже если вы не собираетесь покорять все окрестные трассы, Альта-Бадия хороша сама по себе.
Идеальные трассы Альта-Бадии
Главное, что нужно знать про Альта-Бадию – она почти целиком состоит из очень комфортных “синих” трасс. Надо очень постараться, чтобы забраться куда-то, где “синих” трасс нет. В основном же это совершенно райское место для катания с маленькими детьми, а также для тех, кто не очень любит крутые трассы.
Схема трасс Альта-Бадии (Alta Badia)Схема трасс Альта-Бадии в pdf
Чтобы оказаться на плато с “синими” трассами, вам надо из посёлка Ла-Вилла (La Villa) подняться на кабинном подъёмнике Piz La Ila, а из Корвары (Corvara) – на кабинном подъёмнике Col Alto. Очень комфортные “синие” трассы сосредоточены и вокруг станции Кольфоско (Colfosco).
Трасса в КольфоскоТрассы, которые спускаются в Корвару – очень комфортные.
Если вы хотите вернуться в Ла-Виллу на лыжах по комбинации “синей” трассы №24 и “красной” трассы №17, но побаивайтесь, то не бойтесь. “Синяя” тут более “страшная”, так как местами совсем плоская и даже не все лыжники доезжают с разгона до следующего уклона. А остаток “красной” трассы перед спуском в город очень ровный и приятный.
На границе Альта-Бадии и Валь-ГарденыИнтересно полдня покататься из Ла-Виллы в район посёлка Бадия (Badia). Трасс там мало, и они в основном “красные”. Но они очень широкие и удобныеи совсем не страшные. И при этом там почти нет людей. Лично я получила большое удовольствие.
Где жить в Альта-Бадии: посёлки Корвара, Ла-Вилла, Кольфоско, Сан-Кассиано и Бадия
Самый центр курорта Альта-Бадия – это горный посёлок Корвара (Corvara). Здесь сосредоточено большинство гостиниц, ресторанов, магазинов и мест развлечения. Сюда же спускается и большинство горнолыжных трасс.
Ла-Вилла – посёлок в Альта-БадииВторой по популярности посёлок – Ла-Вилла (La Villa). Это небольшое, тихое и уютное место. Если вам не нужны тусовки, то приезжайте сюда. В городе всего три спортивных магазина, один продуктовый и несколько гостиниц с ресторанами. Есть своя лыжная школа, если она вам нужна.
Замок Colz в Ла-Вилле (с) Freddy PlaninschekСамые маленькие и потому бюджетные посёлки – Сан-Кассиано, Кольфоско и Бадия. Они непосредственно связаны с основной зоной катания подъёмниками и горнолыжными трассами, так что если вам там что-то приглянулось – смело селитесь.
Посёлки Бадия, Ла-Вилла, Сан-Кассиано, Корвара и Кольфоско на карте
Как добраться до Альта-Бадии
Самая головная боль для туристов – это дорога от ближайших аэропортов.
Ежедневно добраться до курорта можно только из аэропортов Венеции и Тревизо на автобусе через Кортину-д’Ампеццо. Информация есть на сайте www.cortinaexpress.it. Расписание на сезон 2017-18 опубликовано тут: ORARI-INVERNO-2017-18-ALTA-BADIA-VENEZIA-1.pdf. Внимательно всё изучите, там не все так очевидно. Какие-то рейсы требуют резервации, другие – пересадки в Кортине.
Удобного и дешёвого способа добраться в Альта-Бадию из других аэропортов Италии нет даже в выходные дни.
Если вы не берёте машину, то, скорее всего, поедете на поезде до одной из ближайших станций – Брунико (37 км), Брессаноне (65 км) или Больцано (65 км). Маршруты общественного транспорта – электричек и автобусов – очень хорошо прокладываются на сайте www.sii.bz.it. Будьте готовы к трём-четырём пересадкам.
Вы можете попробовать заполнить форму бронирования поездки на этом сайте: www.suedtirolbus.it. Я не очень поняла, как оно работает. Цены предлагает какие-то нечеловеческие – от 100 евро на человека за поездку. Но если вы не берёте машину и не хотите скакать на общественном транспорте с тремя пересадками, то, возможно, это единственный выход.
Церковь Santa Croce в Бадии (с) Freddy PlaninschekПрогноз погоды и снега в Альта-Бадии
Горнолыжный курорт Альта Бадия (Alta Badia) в Италии
Альта Бадия (Alta Badia)Горнолыжный курорт Альта Бадия это:
- Минимальная высота — 1324 м
- Максимальная высота- 2530 м
- Сезон – декабрь-апрель
- 130 км трасс — 45% синих, 50% красных, 5% черных
- Ближайший международный аэропорт Инсбрук — 130 км, Венеция – 200 км
- Web camera
Альта Бадия (Альта Бадиа) — горнолыжный регион в Доломитовых Альпах в Италии, состоящий из 6 курортов. Все они включены в единую зону катания Dolomiti Superski (1200 км трасс).
У российских горнолыжников Алта Бадия пользуется меньшей популярностью, чем соседние Валь ди Фасса или Валь Гардена, – и совершенно напрасно. В Корваре и Колфоско, Ла-Вилле и Сан-Кассиано созданы все условия для качественного отдыха, много комфортабельных отелей и первоклассных ресторанов.
Самый оживленный курорт в регионе Альта Бадия — Корвара (Corvara), большинство трасс которого подходят для начинающих и среднего уровня лыжников и сноубордистов.
Курорт Сан-Кассиано (San Cassiano), окруженный живописными скалами. В Сан-Кассиано есть сноуборд-парк.
Смотреть фотографии о курорте Альта Бадия (Alta Badia)
Педрачес (Pedraces) у подножия горы Санта Кроче — маленький городок, идеальный для тихого семейного отдыха. Виды здешних гор, светящихся мягким розовым светом на закате — один из любимый сюжетов фотографий и открыток из Альта Бадия. На озере в Педрачес катаются на коньках.
В Альта Бадия 40 км трасс для беговых лыж, подготовленных как для классического, так и для конькового хода. Многие приезжают сюда ради ски-туринга и фрирайда. Из других видов спорта в Альта Бадия есть керлинг, скалолазание, открытый каток, теннисные корты, верховая езда.
Кроме пеших экскурсий, в Альта Бадия можно совершить и лыжные. Например, на подъемнике из курорта Педрачес можно подняться на вершину Санта Кроче и посмотреть маленькую церковь 16 века, а спуститься вниз по одной из красных трасс. Популярны также походы на ледник Мармолада, которые лучше всего совершать в феврале и марте.
По всем поселкам региона и между ними ходят лыжные автобусы, которые подвозят к подъемникам, однако иногда от отеля или пансиона, в котором вы остановились, до ближайшей канатки приходится минут 7-10 прогуляться пешком.
Смотреть видео о курорте Альта Бадия (Alta Badia)
- Большая объединенная зона катания
- Большая территория катания
- Возможность ски-сафари в соседние регионы
- Продуманная система подъемников
- Хорошие горные рестораны
- Очереди на подъемники в высокий сезон
- Мало сложных спусков для экспертов
- Высокие цены
Moncler Badia viola | dinodino66
новое сообщение icnflickr-free-ic3d pan white- Исследовать
- Последние фото
- В тренде
- События
- Общество
- Flickr Галереи
- Карта мира
- Поиск камеры
- Блог Flickr
- Печать
- Принты и настенное искусство
- Фотокниги
- Получить Pro
- Загрузить
- Авторизоваться
- Зарегистрироваться
- Авторизоваться
- Исследовать
- В тренде
- События
- Общество
- Flickr Галереи
- Блог Flickr
- Принты и настенное искусство
- Фотокниги
- Получить Pro
Готово
7 295 взгляды
11 любимые
0 Комментарии
Сделано 2 октября 2012 г.
Все права защищены- Около
- Вакансий
- Блог
- Разработчиков
- Руководящие принципы
- Конфиденциальность
- Условия
- Справка
- Сообщить о нарушении
- Справочный форум
- английский
- SmugMug + Flickr.
- Конфиденциальность
- Условия
- Файлы cookie
- Около
- Вакансий
- Блог
- Разработчиков
- Руководящие принципы
- Сообщить о нарушении
- Конфиденциальность
- Условия
- Справочный форум
- английский
- Конфиденциальность
- Условия
- Файлы cookie
- Справка
Moncler Badia viola | dinodino66
новое сообщение icnflickr-free-ic3d pan white- Исследовать
- Последние фото
- В тренде
- События
- Общество
- Flickr Галереи
- Карта мира
- Поиск камеры
- Блог Flickr
- Печать
- Принты и настенное искусство
- Фотокниги
- Получить Pro
- Загрузить
- Авторизоваться
- Зарегистрироваться
- Авторизоваться
- Исследовать
- В тренде
- События
- Общество
- Flickr Галереи
- Блог Flickr
- Принты и настенное искусство
- Фотокниги
- Получить Pro
Готово
5 598 взгляды
3 любимые
0 Комментарии
Сделано 2 октября 2012 г.
Все права защищены- Около
- Вакансий
- Блог
- Разработчиков
- Руководящие принципы
- Конфиденциальность
- Условия
- Справка
- Сообщить о нарушении
- Справочный форум
- английский
- SmugMug + Flickr.
- Конфиденциальность
- Условия
- Файлы cookie
- Около
- Вакансий
- Блог
- Разработчиков
- Руководящие принципы
- Сообщить о нарушении
- Конфиденциальность
- Условия
- Справочный форум
- английский
- Конфиденциальность
- Условия
- Файлы cookie
- Справка
| Создатель звезд в объятиях счастья и боли Написано Тареком Хашемом для Аль-Джариды,Перевод Присциллы АдумЭта серия статей Тарека Хашема появилась в сети Al Jareeda в августе 2010 года.Это длинная, но увлекательная история. Эта страница содержит Часть 11 из 14 частей. См. Ссылки на другие части внизу этой страницы. Оригинальную арабскую версию можно найти по адресу http://www.aljarida.com/articles/1461 | 10500/. Он появился в сети на Al Jareeda 23 августа 2010 года.СодержаниеЖизнь госпожи
Дворец Бадиа
Эль-Рихани в доме Бадиа
Принц
Исход из рая
Эмиграция в неизвестность
Статьи по теме
О переводчике
Уведомление об авторских правахВесь этот веб-сайт защищен авторским правом.Все права защищены. Все статьи, изображения, формы, сценарии, каталоги и обзоры продуктов на этом веб-сайте являются собственностью Shira, если не указан другой автор / исполнитель. Материал с этого веб-сайта не может быть размещен на любом другом веб-сайте , если предварительно не получено разрешение от Shira. Академические документы для школьных целей могут использовать информацию с этого сайта только в том случае, если в документе правильно указана исходная статья на Shira.net с использованием соответствующих ссылок (сноски, заключительные примечания и т. Д.)) и библиографию. Проконсультируйтесь с вашим инструктором, чтобы узнать, как это сделать. Если вы хотите перевести статьи с Shira.net на какой-либо другой язык, кроме английского, Шира будет рада разместить ваш перевод здесь, на Shira.net, вместе с примечанием, идентифицирующим вас как переводчика. Это может включать вашу фотографию и биографию, если хотите. Свяжитесь с Шира для получения дополнительной информации. Вы не можете размещать переводы статей Ширы ни на каком другом веб-сайте, даже на своем собственном. Если вы учитель, исполнитель или студент ближневосточного танца, вы можете напрямую ссылаться на любую страницу этого веб-сайта в своем блоге или на своем собственном веб-сайте без предварительного разрешения Ширы.Щелкните здесь, чтобы просмотреть кнопки ссылок и другую информацию о том, как создавать ссылки. |
Ла Виола | B & B и апартаменты (приват) в Corvara
Ваш запрос на отпуск: La Viola
Ваши параметры поиска- Период путешествия: —
- Ночей:
- гость: 0
- Единицы: x 0 Единицы
Пожалуйста, заполните все поля (*).
Твое сообщение (по желанию)
Отправить запрос
Nach Absenden des Anfrageformulars erfolgt eine Verarbeitung der oben angeführten Daten durch den datenschutzrechtlich Verantwortlichen La Viola, Merscia 23, [email protected], zum Zweck der Bearbeitung Ihrer Anfrage auf Grundlage Ihrer durch das Absenden des Formulars erteilten Einwilligung. Es erfolgt eine Weiterverarbeitung der Daten zum Zweck der Direktwerbung, welche mit dem ursprünglichen Verarbeitungszweck vereinbar ist, auf derselben Rechtsgrundlage bis auf Widerspruch. Weitere Hinweise zum Thema Datenschutz finden Sie in unseren Datenschutzhinweisen.
Бадиа Медейрос — Encontroteca
Desde que se mudou para Formosa (GO), Badia Medeiros construiu parceria com Valdemar de Brito Vanderlei, o Nêgo de Brito, que é natural da cidade goiana.Os dois artistas, que têm carreiras paralelas, formaram uma dupla caipira que resultou na gravação de um CD. A música Sangue de Minas, Coração de Goiás é a marca da união da dupla, que prezava pela música de raiz.
О наборщик и фиолетовый Badia Medeiros veio ao Encontro de Culturas em 2006, formando dupla caipira com o violeiro Nêgo de Brito. Juntos, apresentaram músicas populares de raízes sertanejas.
Бадиа Медейрос
Cantor, наборщик, violeiro, dançarino e guia de festejos populares, Badia Alves Medeiros nasceu na Fazenda Galho, em Unaí (MG), no ano de 1940.Semper foi muito ligado à cultura популярно среди местных жителей. Aos 10 anos de idade, já havia começado a fazer a segunda voz na Folia do Divino, por intermédio de seu tio, que era devoto. O músico se casou com Dona Cesária em 1965. Cinco anos depois, trocou sua cidade natal pela também mineira Buriti de Minas, onde morou durante 23 anos. Após este período, mudou-se para Formosa, em Goiás, cidade onde fabricava e vendia doces de porta em porta, de bicicleta, juntamente com sua esposa.
Também em Goiás, Badia começou — музыкальный концертный инструмент, который находится в открытом доступе.Seu pai tinha ума скрипка де синко фурос ком cravelhas де мадейра, que passava um tempão зависеть на пареде, mas era também tocada na Folia, na qual ele era contra-guia e puxador de palmas na catira. Бадиа «наморава» постоянно на инструменте. Com o passar do tempo, o violeiro se tornou capitão de Folia do Divino e dançador de catira e lundu. Além de tocar a viola caipira e o violão, tocava também uma sanfoninha de oito baixos, чамада «пе-де-боде».
Com sua viola, Badia Medeiros levou a música caipira and diversos cantos do Brasil.Em 1998, ganhou o Prêmio Renato Russo. E, em 2002, se apresentou juntamente com os célebres violeiros Paulo Freire e Roberto Corrêa no show Violas do Brasil , espetáculo este que, através do Projeto Sonora Brasil do Serviço Social do Comércio (SESC), 36 Estados brasileiros. Dessa turnê, surgiu o CD Esbrangente , que tem a Participação de Badia Medeiros em quatro faixas. Сан-элас: Inhuma do Badia , Quase Verdade , Fogo na Macega e Desembolada .Todas as canções são de autoria do violeiro, sendo a última uma adaptação de uma música tradicional.
Em 2003, Badia se apresentou novamente com Roberto Corrêa, na Sala Villa-Lobos do Teatro Nacional Cláudio Santoro, em Brasília (DF), не показано Escola de Música de Brasília. Em 2004, gravou o seu primeiro CD solo, intitulado Badia Medeiros — Um Mestre do Sertão , lançado pela Viola Corrêa Produções Artísticas, село де Роберто Корреа.
Antes disso, Badia já havia feito alguns registros sonoros de suas músicas, como, por exemplo, em 1999, no CD Sertão Ponteado — Memórias Musicais do Entorno do DF , uma pesquisa de Roberto Corrêçina graisiana da Julius популярный. Этот альбом является индикатором для Премио Родриго Мело Франко, реализован в Институте историко-исторического и национального искусства (IPHAN), а также в рамках серии Cultura Popular Viola Corrêa.
Из экспериментов с музыкой в 2001 году, при участии коллектива из 10 компакт-дисков с оригинальной Cartografia Musical Brasileira, интерпретация Recordação do Passado , uma canção de sua autoria.O álbum conta ainda com a Participação de músicos do quilate de Rogério Gulin (Integrante do grupo Viola Quebrada), Juraíldes da Cruz, Zé da Velha e Silvério Pontes, Janela Brasileira, Grupo de Tradições Cruzein de Martorajo ), entre outros. Этот компакт-диск ориентирован на программу Rumos Musicais, реализован на культурном уровне Itaú.
Entre o acervo de Badia Medeiros ,merce destaque também a composição Detrás da Serra , que foi escolhida como música-tema do filme À margem do corpo , lançado em 2006 e direção de Déboiz.Um pouco da carreira e das tradições que Badia репрезентирует pode ser encontrado no livro Tocadores — homem, terra, music e cordas , lançado em 2002 pela editora Olaria Cultural, do qual o violeiro é um dos protagonistas.
О местре да альта нош дей в ноябре 2018 года, на виола континуа экоандо пело Бразилия.
Декомпенсация функции печени позволяет прогнозировать передозировку рибавирина у пациентов с вирусом гепатита С, получающих противовирусные препараты прямого действия
World J Hepatol.2017 Dec 8; 9 (34): 1270–1277.
Виола Гвардиньи
Отделение медицинских и хирургических наук Болонского университета, больница С. Орсола-Мальпиги, Болонья 40138, Италия
Исследовательский центр по изучению гепатита, Болонский университет, Болонья 40138, Италия. [email protected]
Лоренцо Бадиа
Кафедра медицинских и хирургических наук Болонского университета, больница С. Орсола-Мальпиги, Болонья 40138, Италия
Исследовательский центр по изучению гепатита, Болонский университет, Болонья 40138, Италия
Маттео Конти
Столичная лаборатория, больница Маджоре, Болонья 40133, Италия
Маттео Ринальди
Отделение медицинских и хирургических наук, Болонский университет, С.Больница Орсола-Мальпиги, Болонья 40138, Италия
Рита Манчини
Столичная лаборатория, больница Маджоре, Болонья 40133, Италия
Пьерлуиджи Виале
Отделение медицинских и хирургических наук Болонского университета, Больница С. Орсола-Мальпиги, Болонья 40138, Италия
Габриэлла Верукки
Отделение медицинских и хирургических наук, Болонский университет, больница С. Орсола-Мальпиги, Болонья 40138, Италия
Исследовательский центр по изучению гепатита, Болонский университет, Болонья 40138, Италия
Виола Гвардиньи, кафедра медицинских и хирургических наук, Болонский университет, С.Больница Орсола-Мальпиги, Болонья 40138, Италия; Исследовательский центр по изучению гепатита, Болонский университет, Болонья 40138, Италия. [email protected]; Вклад авторов: Guardigni V провел статистический анализ и написание рукописи; Guardigni V и Badia L разработали концепцию и дизайн исследования; все авторы участвовали в сборе данных, интерпретации данных и редактировании рукописи.Для корреспонденции: Виола Гвардиньи, доктор медицины, кафедра медицинских и хирургических наук, Болонский университет, S.Больница Орсола-Мальпиги, улица Г. Массаренти 9, Болонья 40138, Италия. [email protected]
Телефон: + 39-0512-144301 Факс: + 39-0512-144301
Поступила в редакцию 29 мая 2017 г .; Пересмотрено 2 августа 2017 г .; Принято 15 октября 2017 г. -рецензировано внешними рецензентами. Распространяется в соответствии с некоммерческой лицензией Creative Commons Attribution (CC BY-NC 4.0) лицензия, которая позволяет другим распространять, ремикшировать, адаптировать, развивать эту работу в некоммерческих целях и лицензировать свои производные работы на других условиях, при условии, что оригинальная работа правильно процитирована и использование не является коммерческим. См .: http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/ Эту статью цитировали в других статьях PMC.
Abstract
AIM
Определить, различаются ли концентрации рибавирина (RBV) в зависимости от стадии цирроза у пациентов с циррозом, получавших схемы без интерферона.
МЕТОДЫ
Мы включили пациентов с вирусом гепатита С и циррозом [Чайлд-Пью (ХП) A или B], скорость клубочковой фильтрации ≥ 60 мл / мин, которые начали терапию ПППД и RBV с учетом веса в период с октября 2014 г. по февраль. 2016. Уровни RBV в плазме крови оценивались во время лечения. Мы сосредоточили наш анализ на первых 8 неделях терапии.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Обследовано 68 пациентов: 54 с компенсированным (CP-B) и 14 с декомпенсированным (CP-A) циррозом. У пациентов с декомпенсированным циррозом печени концентрация RBV была значительно выше, чем у пациентов с компенсированным циррозом на 1, 2, 4 и 8 неделе ( P <0.035). Уровни рибавирина положительно коррелировали с потерей гемоглобина за время лечения ( P <0,04). Большинству (71%) пациентов с ХП-В потребовалось снижение дозы рибавирина во время лечения. После корректировки факторов, влияющих на факторы, класс Чайлд-Пью оставался значимо связанным (95% ДИ: 35, 348, P = 0,017) с уровнями рибавирина, независимо от исходной дозы на килограмм рибавирина.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Декомпенсация печени может повлиять на клиренс RBV, что приведет к передозировке и увеличению связанной с ним токсичности при декомпенсированном циррозе печени.Наши результаты подчеркивают важность раннего мониторинга терапевтического препарата рибавирина и предполагают, что начальная более низкая доза рибавирина, а не на основе веса, может быть рассмотрена у пациентов с запущенным заболеванием печени (ХП-В), получающих противовирусные препараты прямого действия.
Ключевые слова: Гепатит C, противовирусные препараты прямого действия, рибавирин, терапевтический мониторинг лекарственных средств, декомпенсированный цирроз
Основной совет: В этом исследовании пациенты с декомпенсированным циррозом печени показали более высокие концентрации рибавирина в плазме по сравнению с компенсированными пациентами при лечении с безинтерфероновыми схемами лечения гепатита С.Было обнаружено, что более высокие уровни рибавирина приводят к более высоким показателям сопутствующей токсичности, и класс Чайлд-Пью в результате независимо ассоциировался с уровнями рибавирина в плазме в нашей популяции. Наши результаты показывают, что во время лечения противовирусными препаратами прямого действия следует строго контролировать концентрацию рибавирина у субъектов с запущенным заболеванием печени. При обнаружении высоких уровней этого противовирусного препарата в плазме пациентов следует проводить раннюю корректировку дозировки рибавирина, чтобы избежать токсичности среди этих слабых людей.
ВВЕДЕНИЕ
До появления противовирусных препаратов прямого действия (ПППД) комбинация Пег-интерферона (Пег-ИФН) и рибавирина (РБВ) представляла стандарт лечения (SOC) для лечения хронического гепатита C, независимо от того, генотипа вируса гепатита С (HCV) и стадии заболевания печени [1]. Хотя цирроз, вызванный ВГС, является основной причиной заболеваемости и смертности, связанных с печенью, успешное лечение лиц с выраженным фиброзом и циррозом печени связано с лучшими результатами [ e.g ., снижение заболеваемости гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК), декомпенсация] [2], пациенты с циррозом печени редко получали лечение из-за высокого риска декомпенсации из-за введения Пег-ИФН.
Новые схемы лечения с применением ПППД кардинально изменили этот сценарий, что привело к достижению высоких показателей эрадикации ВГС даже у лиц с компенсированным и декомпенсированным циррозом печени. Хотя роль RBV в эпоху ПППД, вероятно, уменьшится, в настоящее время он по-прежнему рекомендуется для пациентов с трудностями в лечении ( i.e ., опытный и циррозный), чтобы оптимизировать устойчивый вирусологический ответ (УВО) во многих схемах лечения [3].
Мониторинг концентрации рибавирина в плазме, учитывая его индивидуальную вариабельность, использовался во время комбинированной терапии Пег-ИФН, поскольку было показано, что воздействие рибавирина связано с эффективностью лечения (УВО) и побочными эффектами ( т. Е. , анемия) [ 4,5]. В частности, обычно использовалась минимальная концентрация RBV ( C — ) на 4-й и 8-й неделях лечения [5-7].Действительно, согласно научной литературе, стабильные концентрации достигаются после первых 4 недель терапии [8].
Хотя более высокие уровни концентрации RBV были связаны с более высокими показателями УВО, и терапевтические диапазоны на 8-й неделе были установлены также для лечения ВГС на основе ПППД первого поколения (с телапревиром или боцепревиром) [9], роль мониторинга терапевтических препаратов RBV (TDM) в эпоху схем ПППД второго поколения еще не исследованы и не выяснены.
До сих пор отсутствуют данные о TDM рибавирина среди пациентов с циррозом и прогрессирующим заболеванием печени, получающих комбинацию RBV и ПППД последнего поколения.
В фармакокинетику RBV вовлечено множество факторов, которые, следовательно, влияют на плазменные концентрации RBV, такие как клиренс креатинина, пол, возраст, диета, ВИЧ-инфекция, вес [3,10]. Шкала Чайлд-Пью, маркер тяжести цирроза, используемая для оценки прогноза у этих пациентов, никогда не исследовалась в качестве детерминанты концентрации RBV в плазме во время лечения HCV.
Целью нашего ретроспективного исследования было определить, различаются ли уровни рибавирина в плазме в зависимости от стадии цирроза (определяемой классом Чайлд-Пью) в когорте субъектов с циррозом печени, получавших лечение от ВГС с помощью схем ПППД без IFN, содержащих RBV и определить влияние уровней RBV в плазме.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Мы ретроспективно включили в это исследование всех пациентов с хроническим гепатитом C и циррозом печени (Чайлд-Пью A или B) без значительного нарушения функции почек [расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) ≥ 60 мл / мин], кто начал лечение ВГС с помощью ПППД в сочетании с рибавирином (доза в зависимости от веса ≥ 11 мг / кг на умирающего) в период с октября 2014 г. по февраль 2016 г. в отделении инфекционных заболеваний университетской больницы Болоньи (Италия). Мы исключили из анализа двух субъектов, у которых было менее двух доступных измерений уровня рибавирина в плазме на протяжении всей противовирусной терапии.Пациенты, получавшие Пег-ИФН в комбинации с ПППД и рибавирином, были исключены из исследования. Все пациенты получали лечение в течение 12 или 24 недель в соответствии с национальными и международными рекомендациями, а затем наблюдались в течение не менее 12 недель после завершения терапии для оценки УВО (SVR12). Пациенты были разделены на две группы (компенсированный или декомпенсированный цирроз) в соответствии с их оценкой по шкале Чайлд-Пью (<7 или ≥ 7 соответственно) для выполнения интересующего анализа.
По каждому субъекту мы собрали следующие данные на исходном уровне (соответствующие дню начала лечения): демографические данные (пол, возраст, раса), история болезни на предыдущем лечении ВГС (ранее не принимали или имели опыт), по хроническому гепатиту С (генотип ВГС). , Количественное определение РНК ВГС) и заболеваний печени (стадия фиброза, предыдущий ГЦК в анамнезе, класс Чайлд-Пью), коинфекций ВИЧ и ВГВ, уровня креатинина, рСКФ, гемоглобина (Hb), билирубина, текущей схемы лечения ВГС (вводимые ПППД и Начальная дозировка рибавирина).
Также были записаны данные о снижении дозы рибавирина в ходе лечения, продолжительности терапии и ответе на лечение гепатита С (как УВО12). Фиброз печени оценивали по шкале Metavir либо на основании эластографических измерений, либо на основании биопсии печени до лечения ВГС. Уровни РНК HCV определяли с помощью теста Roche COBAS AmpliPrep / COBAS TaqMan HCV v 2.0 (Roche Molecular Systems, Inc., Плезантон, Калифорния). рСКФ рассчитывали с использованием формулы сотрудничества по эпидемиологии хронических заболеваний почек.
Причины для корректировки дозировки RBV были следующие: Возникновение анемии (снижение Hb более чем на 20 г / л или Hb менее 100 г / л), высокая минимальная концентрация RBV (> 2500 нг / мл), которая рассматривалась при высокий риск значительного снижения гемоглобина [11,12] и других побочных эффектов (, например, , кожная сыпь, зуд).
Все посещения субъектов и образцы крови были стандартизированы в соответствии с графиком лечения и выполнялись на исходном уровне и на 1, 2, 4, 8, 12, 16, 20, 24 неделе в течение периода лечения.Для каждого пациента концентрации RBV были определены количественно с использованием образцов плазмы, которые были собраны несколько раз во время лечения (в среднем 6,5 образцов на каждого пациента), хотя мы в основном сосредоточили наш анализ на первых 8 нед лечения, поскольку стабильные концентрации обычно достигаются между 4 и неделей. 8 [8] и потому, что изменения концентрации RBV после 8 недели (из-за корректировки дозировки) ожидались в нашей популяции.
Концентрации RBV были измерены в образцах плазмы, собранных перед приемом следующей дозы препарата ( C — ) с использованием нового аналитического метода, подтвержденного в соответствии с требованиями стандарта ISO 15089.Вкратце, рибавирин экстрагируется из плазмы с помощью раствора метанол-вода (20% -80% мл / л), содержащего ZnSO 4 (0,1 моль / л в воде). Затем лекарство отделяют хроматографически от эндогенных и экзогенных изобарических помех с помощью бинарного хроматографического градиента. Специфические сигналы для препарата получают в режиме мониторинга множественных реакций, регистрируя массовые переходы m / z 245,1> 113,2 и 245,1> 96,2. Хроматограммы ионной экстракции позволяют определять лекарства с большой специфичностью и чувствительностью (предел количественного определения = 1 мкг / л).
Статистический анализ
Переменные были выражены как среднее ± стандартное отклонение или медиана и межквартильный диапазон. Непрерывные переменные сравнивались с помощью теста t или теста Манна-Уитни- U , когда распределение было нормальным или ненормальным, соответственно. Категориальные переменные сравнивали с помощью критерия хи-квадрат или точного критерия Фишера, в зависимости от ситуации. Двумерная связь между уровнями RBV в плазме и непрерывными интересующими переменными проверялась с помощью ранговых корреляций Спирмена. Сначала была проведена линейная регрессия для оценки факторов, связанных с уровнями RBV в плазме в одномерном анализе, а затем для определения независимых предикторов уровней RBV в плазме среди переменных со значимым результатом в одномерном.Весь статистический анализ проводился с использованием программного обеспечения SPSS версии 21. Тесты считались значимыми при значении P <0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Характеристики популяции
Мы полностью обследовали 68 пациентов с циррозом, которые в период исследования получали анти-HCV лечение ПППД в сочетании с рибавирином: у 54 был компенсированный цирроз печени и у 14 — декомпенсированный цирроз (Child-Pugh A, набрал <7 и B, набрал ≥ 7 соответственно). Исходные характеристики нашей популяции представлены в таблице.Демографических различий между двумя группами обнаружено не было. Пятьдесят семь целых четыре десятых процента населения составляли пациенты с коинфекцией ВИЧ, которые показали более высокую, но не значительную распространенность у пациентов с декомпенсией (53,7% против 71,4%). Большинство субъектов (63,2%) ранее безуспешно лечились по схеме на основе Пег-ИФН. Генотип 1a был наиболее распространенным генотипом HCV (33,8%), а также сочетанием софосбувира (SOF, 400 мг / смерть) и даклатасвира (DCV, 60 мг / смерть или 30 мг / смерть у 13 пациентов с ВИЧ, принимавших атазанавир / схемы антиретровирусной терапии, содержащие rtv) были наиболее часто используемыми (42.6%) в общей популяции без каких-либо различий по классу Чайлд-Пью. Как и ожидалось, существенные различия в уровнях гемоглобина и общего билирубина были обнаружены до начала противовирусной терапии между двумя группами: действительно, у пациентов с компенсированным циррозом было более высокое среднее значение Hb (146 ± 16 г / л против 129 ± 17 г / л, P = 0,002) и более низкие медианные уровни билирубина [0,47, межквартильный размах (IQR) 2,8-8,2 мг / л против 7,7 мг / л, IQR 5,3-16, P <0.001] по сравнению с декомпенсированными пациентами. Значения креатинина были выше у пациентов с компенсацией ( P = 0,011), хотя рСКФ была сходной в двух группах. 86,8% пациентов получали лечение в течение 24 недель, 13,2% — в течение 12 недель.
Таблица 1
Исходные характеристики субъектов
Характеристики | В целом ( n = 68) | Child pugh A ( n = 54) | Child pugh ( n = 14) | P значение |
Возраст (лет), среднее значение ± стандартное отклонение | 55 ± 8.6 | 55,2 ± 9,5 | 54,6 ± 5 | 0,8 |
Мужской, n (%) | 52 (76,5) | 43 (79,6) | 9 (64,3) | 0,2 |
Белая раса, n (%) | 66 (97,1) | 53 (98,1) | 13 (92,9) | 0,3 |
ВИЧ-инфекция, n (%) | 39 (57,4) | 29 (53,7) | 10 (71,4) | 0,2 |
HBsAg положительный, n (%) | 1 (1.5) | 1 (1,9) | 0 | — |
История ГЦК, n (%) | 6 (8,8) | 4 (7,4) | 2 (14,3) | 0,6 |
Опыт лечения ВГС, n (%) | 43 (63,2) | 33 (61,1) | 10 (71,4) | 0,5 |
Жесткость печени (кПа), медиана (IQR) | 21,4 (15,9-34,4) | 21,2 (15,6-33,1) | 31,1 (17.8-54,3) | 0,1 |
Генотип ВГС, n (%) | 0,7 | |||
1a | 23 (33,8) | 18 (33,3) 905 35,7) | ||
1b | 11 (16,2) | 9 (16,7) | 2 (14,3) | |
2 | 6 (8,8) | 6 (11,1) | — | |
3 | 22 (32.4) | 17 (31,5) | 5 (35,7) | |
4 | 6 (8,8) | 4 (7,4) | 2 (14,3) | |
Масса (кг), среднее ± стандартное отклонение | 73 ± 14,1 | 73,2 ± 15,3 | 72,1 ± 8,5 | 0,7 |
Исходный уровень гемоглобина (г / л), среднее ± стандартное отклонение | 143 ± 18 | 146 ± 16 | 129 ± 17 | 0,002 |
Билирубин (мг / л), медиана (IQR) | 9.5 (5,6-19) | 4,7 (2,8-8,2) | 7,7 (5,3-16) | <0,001 |
Креатинин (мг / л), среднее значение ± стандартное отклонение | 8 ± 1,3 | 8,2 ± 1,5 | 7,5 ± 0,8 | 0,011 |
рСКФ (мл / мин на 1,73 м 2 ), медиана (IQR) | 101 (90-109) | 99 (88-105) | 102 (98 -107) | 0,3 |
Исходный уровень РНК HCV (МЕ / мл) | 933559 (25667-2128936) | 1228876 (410822-2940050) | 246455 (126308-712307) | 0.007 |
1 Режим ПППД, n (%) | 0,2 | |||
SOF, n (%) | 6 (8,8) | ,16 | — | |
SOF + DCV, n (%) | 29 (42,6) | 21 (38,9) | 8 (57,1) | |
SOF + SMP, n 9079 (%) | 1 (1,5) | — | 1 (7.1) | |
DCV + SMP, n (%) | 4 (5,9) | 3 (5,6) | 1 (7,1) | |
SOF + LDV, n ( %) | 12 (17,6) | 11 (20,4) | 1 (7,1) | |
OBV / PTV / r + DSV, n (%) | 12 (17,6) | 9 ( 16,7) | 3 (21,4) | |
OBV / PTV / r, n (%) | 4 (5.9) | 4 (7,4) | — |
Концентрации и дозировка рибавирина
Не было различий в начальной средней дозе рибавирина (мг / кг) между двумя группами ( P = 0,3) . Значительные различия в концентрациях RBV в плазме между двумя группами были обнаружены в каждый рассматриваемый момент времени (неделя 1, 2, 4 и 8) с гораздо более высокими уровнями C до среди декомпенсированных (Child-Pugh B), чем среди компенсированных ( Чайлд-Пью А) пациенты.В остальном заметной разницы в общих средних значениях RBV (измеренных в течение всего курса лечения) выявлено не было (таблица).
Таблица 2
Дозировки и уровни рибавирина в плазме (C до ) и потеря гемоглобина в ходе лечения
Параметры | В целом ( n = 68) | Child pu A ( n = 54) | Чайлд Пью B ( n = 14) | P значение |
RBV (мг / кг до штампа), среднее ± SD | 14.4 ± 1,7 | 14,4 ± 1,36 | 14,9 ± 1,6 | 0,3 |
1 RBV неделя 1 (нг / л) медиана (IQR) | 9105 (6130-1310) | 8750 (5700-11680 ) | 14050 (9010-22280) | 0,007 |
1 RBV на 2 неделе (нг / л) медиана (IQR) | 15000 (11600-27680) | 14150 (11150-20000) | 23550 (17200-28930) | 0,001 |
2 RBV, неделя 4 (нг / л) медиана (IQR) | 18300 (12900-27680) | 17850 (12200-26500) | 26250 (17700-35130) ) | 0.024 |
3 RBV 8 неделя (нг / л) медиана (IQR) | 23100 (17050-31000) | 21500 (16100-27950) | 33000 (19800-41380) | 0,0034 |
Среднее значение RBV 1, 2, 4 недели, (нг / л), медиана (IQR) | 14240 (10770-19450) | 13280 (10480-18200) | 19600 (14670-26870) | 0,005 |
Среднее значение RBV 1, 2, 4, 8 недель, (нг / л), медиана (IQR) | 16490 (12220-21750) | 15135 (11850-19830) | 21700 (15090-29280) | 0.006 |
Среднее значение RBV, полная продолжительность лечения (нг / л), среднее ± стандартное отклонение | 18079 ± 6609 | 17528 ± 6020 | 20327 ± 7700 | 0,2 |
Снижение дозировки RBV, n ( %) | 37 (54,4) | 27 (50) | 10 (71,4) | 0,2 |
Недели до сокращения, медиана (IQR) | 6,1 (4-9,8) | 5 (4-9,7 ) | 7 (4-10) | 0,6 |
Потеря гемоглобина на 4 неделе (г / л), среднее ± стандартное отклонение | 19.6 ± 1,8 | 19 ± 13 | 21 ± 32 | 0,5 4 |
Потеря гемоглобина 8 неделя (г / л), среднее ± стандартное отклонение | 21 ± 19 | 20 ± 13 | 25 ± 35 | 0,3 4 |
На рисунке показаны существенные различия в тенденциях концентрации RBV в плазме от исходного уровня до 12 недели в двух группах с циррозом печени.
Концентрация рибавирина в плазме за время лечения. Планки погрешностей представляют собой стандартные ошибки.Концентрации рибавирина в плазме статистически различаются между пациентами группы A и B по шкале Чайлд-Пью на 1, 2, 4 и 8 неделе (все значения P <0,025). Легенда: пациенты группы Чайлд-Пью B демонстрируют значительно более высокие концентрации рибавирина (выраженные как минимальные значения C) по сравнению с пациентами группы Чайлд-Пью A в течение первых 8 недель лечения противовирусными препаратами прямого действия.
Почти у трех четвертей (71,4%) пациентов по шкале Чайлд-Пью В во время периода лечения потребовалось снижение дозы рибавирина, вместо этого только 50% пациентов по шкале Чайлд-Пью подверглись корректировке дозы ( P = 0.15), в среднем через 6,8 и 7,1 недели от начала лечения среди пациентов A и B по шкале Чайлд-Пью, соответственно. Наиболее частыми причинами снижения дозировки RBV были анемия (36,1%) и высокая концентрация RBV, выявленная TDM (36,1%), данные не представлены. Несмотря на то, что пациенты с декомпенсированным циррозом испытали большую потерю гемоглобина (как на 4-й, так и на 8-й неделе), чем пациенты с компенсированным циррозом, различия не были значительными (таблица).
Множественные факторы, потенциально связанные с концентрацией RBV, были исследованы при однофакторном анализе.Значимыми предикторами концентраций RBV (как среднее значение лечения между 1 и 8 неделями) были исходная доза RBV на килограмм (значение β 205, 95% ДИ: 77; 332, P = 0,002), мужской пол (значение β -539. , 95% ДИ: -975; -103, P = 0,016) и класс Чайлд-Пью (значение β 232, 95% ДИ: 66; 399, значение P = 0,007). После корректировки всех этих значимых переменных, только исходная доза рибавирина (значение β 161,1, 95% ДИ: 35,6; 286, P = 0,013) и класс Чайлд-Пью (значение β 191.7, 95% ДИ: 35; 348, P = 0,017) оставались достоверно связанными с уровнями рибавирина (таблица). Чтобы выяснить, была ли связь с классом Чайлд-Пью обусловлена отдельными элементами этого составного индекса, мы проанализировали каждый из них (, т. Е. , энцефалопатия, асцит, билирубин, МНО, альбумин на исходном уровне) в зависимости от концентрации рибавирина, но Существенных различий в передозировке рибавирином не наблюдалось. Более того, клиренс RBV (косвенно оцениваемый по его концентрациям в плазме), по-видимому, не был связан с признаками портальной гипертензии ( e.g ., количество тромбоцитов, варикозное расширение вен пищевода), данные не показаны.
Таблица 3
Исходные предикторы средних уровней рибавирина в плазме в первые 8 недель терапии
Одномерный анализ | Многомерный анализ | |||||
значение | β 95% CI | P значение | β value | 95% CI | P value | | Исходная дозировка (рибавирин) | 205 | 77; 332 | 0.002 | 161 | 36; 286 | 0,013 |
IFN-опытный | 97 | -303; 497 | 0,6 | |||
Мужской пол | -539 | -975; -103 | 0,016 | -349 | -765; 68 | 0,099 |
Возраст (лет) | 13 | -9; 34 | 0,3 | |||
Белая раса | 424 | -714; 1563 | 0.5 | |||
Билирубин (мг / л) | 870 | -920; 2670 | 3 | |||
Креатинин (мг / л) | -2890 | -16830; 11040 | 7 | |||
Класс Чайлд-Пью | 232 | 66; 399 | 0,007 | 192 | 35; 348 | 0,017 |
Жесткость печени (кПа) | -1.6 | -14; 11 | 0,8 | |||
ВИЧ-инфекция | 76 | -314; 466 | 0,7 |
Примечательно, что не было значительных различий в концентрации RBV (как среднее значение, полученное из первых 8-недельных измерений) между субъектами, которые достигли быстрого вирусологического ответа (RVR, а именно Невыявление ВГС в течение 4-й недели лечения) и тех, кто этого не сделал (рисунок).Кроме того, в нашей популяции не наблюдалось корреляции между концентрациями RBV (в любой момент времени) и временем достижения неопределяемого HCV (данные не показаны). Большинство пациентов, включенных в это исследование (92,6%), достигли УВО12 без каких-либо различий в частоте УВО на основе класса Чайлд-Пью и уровней RBV на 4-й и 8-й неделях (данные не показаны).
Среднее значение концентрации рибавирина в плазме между 1 и 8 неделями лечения в сочетании с быстрым вирусологическим ответом. Легенда: Достижение быстрого вирусологического ответа ( i.e ., неопределяемость РНК вируса гепатита C в течение 4-й недели лечения) не была связана с концентрациями рибавирина в плазме, измеренными в течение первых 8 недель лечения. RVR: Быстрый вирусологический ответ.
Потеря гемоглобина
Как показано на рисунке, потеря гемоглобина (г / л) в первые два месяца лечения (в двух временных точках терапии: неделя 4 и 8) коррелировала с концентрациями рибавирина, измеренными на соответствующей неделе ( R = + 0,272, P значение = 0,033 на 4 неделе, R = + 0.279, P = 0,025 на 8 неделе), при этом более высокий уровень рибавирина ассоциируется с большим снижением гемоглобина. Связь между потерей гемоглобина на 8 неделе и уровнями рибавирина на этой неделе не зависела от класса Чайлд-Пью (в многомерной линейной регрессии P = 0,002).
Корреляция между концентрациями рибавирина в плазме и потерей гемоглобина на 4-й и 8-й неделях. Обозначения. Более высокие концентрации рибавирина в плазме значительно коррелировали с большей потерей гемоглобина как на 4-й (A), так и на 8-й (B) неделе терапии в общей популяции.РБВ: Рибавирин.
ОБСУЖДЕНИЕ
Появление новых схем ПППД, не содержащих IFN, позволило достичь очень высоких показателей эрадикации ВГС даже у пациентов с далеко зашедшим заболеванием печени. Хотя сейчас обсуждается роль RBV и его значимость со временем, вероятно, будет снижаться, этот противовирусный препарат по-прежнему рекомендуется в сочетании с ПППД в нескольких сложных ситуациях: для пациентов, прошедших лечение, но не получавших ПППД, без цирроза или с компенсированным циррозом печени (Чайлд- Пью А) для сокращения недель терапии для субъектов, которым не удалось достичь УВО на предшествующей противовирусной терапии, содержащей ПППД, и для пациентов с декомпенсированным циррозом печени (Чайлд-Пью B или C) для увеличения частоты УВО [13].
На сегодняшний день отсутствуют конкретные данные относительно TDM рибавирина у пациентов с циррозом, получавших схемы без IFN, и суточный вес рибавирина остается SOC. В частности, суточная доза рибавирина выше 10 мг / кг массы тела ранее была связана с более высокой частотой УВО среди субъектов, получавших Пег-ИФН и рибавирин [14], и он все еще используется с ПППД, хотя применение РБВ в зависимости от массы тела иногда не одобрялся из-за вариабельности фазы элиминации противовирусных препаратов [4].
В нашем исследовании пациенты с декомпенсированным циррозом печени (Чайлд-Пью B) заметно демонстрировали более высокие уровни рибавирина в плазме в течение первых 8 недель терапии ПППД по сравнению с пациентами с компенсированным циррозом печени (Чайлд-Пью A), хотя начальные дозировки по массе были похожи. Это поднимает гипотезу о том, что печеночная недостаточность может играть значимую роль в клиренсе RBV, чего раньше не наблюдалось.
Тот факт, что общие средние концентрации RBV в плазме не различались в зависимости от класса Чайлд-Пью в нашей когорте, можно объяснить более высокой скоростью снижения дозы RBV (но без отмены) и последующим снижением экспозиции RBV у пациентов с декомпенсированным циррозом печени. в течение курса лечения.
Сниженные дозировки рибавирина в настоящее время рекомендуются пациентам с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≤ 60 мл / мин), поскольку прогнозируется увеличение экспозиции рибавирина до 17% в этой подгруппе пациентов из-за его почечной экскреции [ 15]. Также было показано, что вес, пол, возраст, жирная пища явно влияют на метаболизм RBV [3]. Желудочно-кишечный тракт является еще одним потенциальным местом выведения рибавирина [16].
На сегодняшний день не требуется корректировки дозировки рибавирина при дисфункции печени, которая вместо этого влияет на метаболизм многих лекарств [17], поскольку до сих пор печеночная недостаточность, по-видимому, не влияла на клиренс рибавирина.
Only Glue [18] оценил фармакокинетику однократной дозы этого противовирусного препарата у субъектов с различной степенью хронического заболевания печени: в соответствии с нашими результатами они обнаружили, что C max значительно увеличивалось с тяжестью дисфункции печени, хотя наблюдалось заметное совпадение индивидуальных значений C max среди групп, и в конечном итоге они не предложили никакого снижения дозировки для этих пациентов.
Напротив, мы сначала оценили фармакокинетику RBV у пациентов с заболеванием печени в ходе лечения в реальных условиях, получив затем другие результаты.Можно утверждать, что более медленный клиренс препарата в нашей популяции был связан с дисфункцией почек, связанной с циррозом (, т.е. , гепаторенальный синдром), но мы включили только субъектов с рСКФ ≥ 60 мл / мин, и неожиданно креатинин не был обнаружен. быть ассоциированным с концентрацией рибавирина в течение первых 8 недель при однофакторном анализе в нашей популяции.
И наоборот, более высокий балл по шкале Чайлд-Пью определял передозировку рибавирина, что приводило к высокой скорости корректировки дозы у пациентов с уровнем Чайлд-Пью ≥ 7.Насколько нам известно, это первое исследование по изучению TDM рибавирина у пациентов с декомпенсированным циррозом, получавших новые схемы лечения ПППД, и показывающее передержку в этой группе пациентов. Действительно, хотя немного данных сообщает об уровнях RBV в плазме в терапевтическом диапазоне у пациентов с Чайлд-Пью A, получавших фиксированную дозу (800 мг в день) RBV, связанного с SOF и DCV [19], нет информации о пациентах с Чайлд-Пью B или C. в настоящее время доступны. Эти результаты могут быть полезны для клиницистов, поскольку передозировку можно регулировать, снижая начальную дозу RBV по сравнению с дозировкой, зависящей от веса, у некоторых пациентов с запущенным заболеванием печени, избегая вторичных и пагубных эффектов.
Кроме того, наши данные показывают положительную корреляцию между концентрацией RBV и потерей гемоглобина, о чем уже широко сообщалось в литературе, даже в контексте схем без IFN [20]. Этот результат усиливает важность рассмотрения более низкой дозировки RBV у пациентов с декомпенсированным циррозом печени, а также с учетом более высокого уровня исходной анемии, характерной для этой группы пациентов (подтвержденной также в нашей популяции). Действительно, анемия встречается примерно у 75% пациентов с хроническим заболеванием печени и может быть связана с различной этиологией ( e.g ., кровотечение, спленомегалия) [21], независимо от использования препаратов против ВГС, таких как рибавирин, и представляет собой условие, которое необходимо учитывать при ведении пациентов с циррозом, проходящих лечение против ВГС.
Согласно нашим результатам, более высокие концентрации RBV в первые недели терапии, по-видимому, не увеличивали частоту RVR у пациентов с циррозом, получавших схемы без IFN, и не было обнаружено никакой связи между концентрацией RBV в плазме на 4 или 8 неделе и частотой УВО. .Это может контрастировать с предыдущими данными, касающимися Peg-IFN / RBV [22] или, совсем недавно, лечения SOF / RBV (, например, , испытания FISSION, NEUTRINO и FUSION) [23,24], в которых воздействие RBV было один из факторов, связанных с УВО, с предполагаемым порогом концентрации RBV в плазме от 2000 до 3000 нг / мл [25,26]. В нашей когорте низкая частота пациентов, не достигших УВО (7,4%), может объяснить отсутствие связи между уровнями RBV и частотой SVR: в целом сложно определить статистически значимые прогностические маркеры с такой высокой частотой ответа.
Это исследование имеет некоторые ограничения, которые следует учитывать. Основным ограничением является отсутствие данных C max и AUC из-за наблюдательного характера исследования; однако C через можно рассматривать в клинической практике как суррогат воздействия плазмы, и его значения коррелируют с эффективностью и токсичностью препарата в других исследованиях [27]. Более того, это ретроспективное исследование с ограниченным размером популяции, и это предполагает осторожность, прежде чем распространять наши результаты на всю популяцию с циррозом печени, получающую рибавирин и ПППД.Включение пациентов с легкой почечной недостаточностью (рСКФ 60–89 мл / мин) могло представлять собой вмешивающийся фактор, хотя исходный креатинин не влиял на концентрацию рибавирина в нашей популяции.
В заключение, печеночная недостаточность может повлиять на клиренс RBV, что приведет к передозировке и увеличению связанной с ним токсичности (, например, , анемия) у субъектов с декомпенсированным циррозом, которые в настоящее время лечатся ПППД последнего поколения. Наши результаты подчеркивают важность мониторинга плазмы RBV и ранней корректировки дозы у этих пациентов и предполагают, что начальная более низкая доза RBV, а не основанная на весе, может быть рассмотрена у лиц с запущенным заболеванием печени (класс CP B), получающих новые ПППД. для снижения токсичности без увеличения частоты вирусологических неудач.
Это могло бы улучшить знания об индивидуальном использовании рибавирина в схемах без IFN для лечения HCV у субъектов с запущенным заболеванием печени. Потребуются дальнейшие исследования, чтобы подтвердить наши результаты, чтобы определить оптимальную дозировку рибавирина у пациентов с запущенным циррозом печени в эпоху схем на основе ПППД, поскольку трудно поддающиеся лечению пациенты остаются проблемой при лечении ВГС и сохранении преимуществ этот эффективный противовирусный препарат по-прежнему актуален.
КОММЕНТАРИИ
Предпосылки
В эпоху новых противовирусных препаратов прямого действия (ПППД) рибавирин (РБВ) по-прежнему рекомендуется для пациентов с трудно поддающимся лечению вирусом гепатита С (ВГС), но есть данные по мониторингу терапевтических препаратов РБВ (TDM) среди пациентов с запущенным заболеванием печени, получавших RBV и DAA, отсутствуют.
Границы исследований
TDM представляет собой инновационный метод и в настоящее время широко используется для персонализации и улучшения противоинфекционных методов лечения.
Инновации и прорывы
Это первое исследование, показывающее, что пациенты с декомпенсированным циррозом печени демонстрируют значительно более высокие концентрации RBV, чем пациенты с компенсированным циррозом, при лечении новыми схемами без интерферона.
Приложения
Эти результаты могут улучшить знания об индивидуальном использовании рибавирина в схемах без интерферона для лечения ВГС у субъектов с запущенным заболеванием печени, которым может быть рассмотрена более низкая начальная доза рибавирина, чтобы снизить связанные с этим риски. перед передержкой RBV.
Терминология
ПППД: противовирусные препараты прямого действия представляют собой современный стандарт лечения хронического гепатита С; RBV: Рибавирин — это устаревший противовирусный препарат, используемый в сочетании с ПППД последнего поколения для пациентов с тяжелым лечением ВГС; TDM: Терапевтический мониторинг лекарственных средств посредством измерения концентрации препарата в крови; C корыто : Концентрация лекарства в плазме, измеренная перед приемом следующей дозы лекарства.
Рецензия
Эта статья предлагает важный подход к теме и алгоритму лечения.
БЛАГОДАРНОСТИ
Авторы благодарят доктора Марио Лука Мориери за его вклад в эту рукопись.
Сноски
Заявление институционального наблюдательного совета: Официальное одобрение учреждения не считалось необходимым, поскольку использовались анонимные данные, обычно собираемые в нашем центре для целей клинической практики.
Заявление об информированном согласии: все участники исследования предоставили информированное согласие до включения в исследование.
Заявление о конфликте интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Заявление о совместном использовании данных: Дополнительные данные отсутствуют.
Источник рукописи: незапрашиваемая рукопись
Тип специальности: Гастроэнтерология и гепатология
Страна происхождения: Италия
Классификация отчета экспертной оценки
Оценка A (Отлично): 0
Оценка B (Очень хорошо): B, B
Оценка C (хорошо): C
Оценка D (удовлетворительная): 0
Оценка E (плохая): 0
Рецензия началась: 1 июня 2017 г.
Первое решение: 4 июля 2017 г.
Статья в печати: 16 октября 2017 г.
P- Рецензент: Хан З.Г., Озенирлер С., Солинас А.С.- Редактор: Цуй Л.Дж. L- Редактор: Э- Редактор: Лу Ю.Дж.
Информация для авторов
Виола Гвардиньи, Департамент медицины и хирургические науки, Болонский университет, С.Больница Орсола-Мальпиги, Болонья 40138, Италия. Исследовательский центр по изучению гепатита, Болонский университет, Болонья 40138, Италия. [email protected].
Лоренцо Бадиа, Отделение медицинских и хирургических наук, Болонский университет, больница С. Орсола-Мальпиги, Болонья 40138, Италия. Исследовательский центр по изучению гепатита, Болонский университет, Болонья 40138, Италия.
Маттео Конти, столичная лаборатория, больница Маджоре, Болонья 40133, Италия.
Маттео Ринальди, Департамент медицинских и хирургических наук, Болонский университет, S.Больница Орсола-Мальпиги, Болонья 40138, Италия.
Рита Манчини, столичная лаборатория, больница Маджоре, Болонья 40133, Италия.
Пьерлуиджи Виале, Отделение медицинских и хирургических наук, Болонский университет, больница С. Орсола-Мальпиги, Болонья 40138, Италия.
Габриэлла Верукки, отделение медицинских и хирургических наук, Болонский университет, больница С. Орсола-Мальпиги, Болонья 40138, Италия. Исследовательский центр по изучению гепатита, Болонский университет, Болонья 40138, Италия.
Ссылки
1. Фрид М.В., Шиффман М.Л., Редди К.Р., Смит К., Маринос Дж., Гонсалес Флорида мл., Хойссинджер Д., Диаго М., Карози Дж., Дюмо Д., Кракси А., Лин А., Хоффман Дж., Ю. Дж. Пегинтерферон альфа-2а плюс рибавирин при хронической инфекции вируса гепатита С. N Engl J Med. 2002; 347: 975–982. [PubMed] [Google Scholar] 2. Ван дер Меер А.Дж., Вельдт Б.Дж., Фельд Дж.Дж., Ведемейер Х., Дюфур Дж.Ф., Ламмерт Ф., Дуарте-Рохо А., Хиткот Э.Д., Маннс М.П., Куске Л. и др. Связь между устойчивым вирусологическим ответом и смертностью от всех причин среди пациентов с хроническим гепатитом С и распространенным фиброзом печени.ДЖАМА. 2012; 308: 2584–2593. [PubMed] [Google Scholar] 3. Pradat P, Virlogeux V, Gagnieu M-C, Zoulim F, Bailly F. Рибавирин в эпоху новых прямых противовирусных средств для лечения вирусной инфекции гепатита C: актуальность фармакологического мониторинга. Adv Hepatol. 2014 [Google Scholar] 4. Brochot E, Castelain S, Duverlie G, Capron D, Nguyen-Khac E, François C. Мониторинг рибавирина в терапии хронического гепатита C: анемия против эффективности. Антивир Тер. 2010. 15: 687–695. [PubMed] [Google Scholar] 5.Kuntzen T, Kuhn S, Kuntzen D, Seifert B, Mullhaupt B, Geier A. Влияние уровней рибавирина в сыворотке на результат противовирусного лечения и анемии при вирусной инфекции гепатита C. PLoS One. 2016; 11: e0158512. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 6. Loustaud-Ratti V, Debette-Gratien M, Jacques J, Alain S, Marquet P, Sautereau D, Rousseau A, Carrier P. Ribavirin: Прошлое, настоящее и будущее. Мир J Hepatol. 2016; 8: 123–130. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 7. Марукко Д.А., де Рекена Д.Г., Бонора С., Теттони С., Бонассо М., Де Блази Т., Д’Аволио А., Скиандра М., Сиккарди М., Байетто Л. и др.Использование минимальной концентрации рибавирина для прогнозирования устойчивого вирусологического ответа и гематологической токсичности у пациентов с коинфекцией ВИЧ / ВГС, получавших рибавирин и пегилированный интерферон. J Antimicrob Chemother. 2008; 61: 919–924. [PubMed] [Google Scholar] 8. Клей П. Клиническая фармакология рибавирина. Semin Liver Dis 19 Suppl. 1999; 1: 17–24. [PubMed] [Google Scholar] 9. Де Кантер CTMM, Бути М., Демаси Р., Оуверкерк-Махадеван С., Дофферхофф АСМ, Витек Дж., Дрент Дж.П.Х., Зеузем С., Burger DM. Концентрация рибавирина определяет успех лечения хронического гепатита С на основе ПППД первого поколения.Антивир Тер. 2016; 21: 153–159. [PubMed] [Google Scholar] 10. Хату Дж., Байли Ф., Пурселот Е, Прадат Р1, Миаилхес П., Мейнард М., Парант Ф., Кьярелло П., Ливрозет Дж. М., Зулим Ф. и др. Более низкая биодоступность рибавирина у пациентов с коинфекцией ВИЧ-ВГС по сравнению с пациентами с моноинфекцией ВГС. BMC Infect Dis. 2014; 14: 150. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 11. Бонора С., Кальканьо А., Кометто С., Фонтана С., Агилар Д., Д’Аволио А., Гонсалес де Рекена Д., Майелло А., Даль Конте I, Луккини А. и др.Краткосрочная дополнительная терапия энфувиртидом связана с более сильным иммунологическим выздоровлением у очень поздно выявивших ВИЧ: контролируемое пилотное исследование. Инфекция. 2012; 40: 69–75. [PubMed] [Google Scholar] 12. Рендон А.Л., Нуньес М., Ромеро М., Баррейро П., Мартин-Карбонеро Л., Гарсия-Саманьего Дж., Хименес-Нахер И., Гонсалес-Лахоз Дж., Сориано В. Ранний мониторинг концентраций рибавирина в плазме может прогнозировать анемию и ранний вирусологический ответ при ВИЧ / пациенты с коинфекцией вируса гепатита С. J Acquir Immune Defic Syndr.2005; 39: 401–405. [PubMed] [Google Scholar] 13. Европейская ассоциация изучения печени. Рекомендации EASL по лечению гепатита C. J Hepatol. 2017; 66: 153–194. [PubMed] [Google Scholar] 14. Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC, Rustgi VK, Shiffman M, Reindollar R, Goodman ZD, Koury K, Ling M, Albrecht JK. Пегинтерферон альфа-2b плюс рибавирин в сравнении с интерфероном альфа-2b плюс рибавирин для начального лечения хронического гепатита С: рандомизированное исследование. Ланцет. 2001; 358: 958–965. [PubMed] [Google Scholar] 15.Polepally AR, Бадри PS, Eckert D, Mensing S, Menon RM. Влияние легкой и средней почечной недостаточности на фармакокинетику омбитасвира, паритапревира, ритонавира, дасабувира и рибавирина у пациентов с хронической инфекцией ВГС. Eur J Drug Metab Pharmacokinetics. 2017; 42: 1–7. [PubMed] [Google Scholar] 16. Диксит Н.М., Перельсон А.С. Метаболизм, фармакокинетика и механизмы противовирусной активности рибавирина в отношении вируса гепатита С. Cell Mol Life Sci. 2006; 63: 832–842. [PubMed] [Google Scholar] 18. Клей P, Schenker S, Gupta S, Clement RP, Zambas D, Salfi M.Фармакокинетика разовой дозы рибавирина у пациентов с хроническим заболеванием печени. Br J Clin Pharmacol. 2000; 49: 417–421. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 19. Паризи С.Г., Лорегиан А., Андреис С., Наннетти Дж., Кавинато С., Бассо М., Скаджанте Р., Даль Белло Ф., Месса Л., Каттелан А. М. и др. Уровень даклатасвира в плазме и выбор резистентности у ВИЧ-инфицированных пациентов с циррозом вируса гепатита С, получавших даклатасвир, софосбувир и рибавирин. Int J Infect Dis. 2016; 49: 151–153. [PubMed] [Google Scholar] 20.Rower JE, Meissner EG, Jimmerson LC, Osinusi A, Sims Z, Petersen T., Bushman LR, Wolfe P, McHutchison JG, Kottilil S и др. Анализ фармакокинетики и концентрации рибавирина в сыворотке и клетках у пациентов с ВГС, получающих софосбувир плюс рибавирин. J Antimicrob Chemother. 2015; 70: 2322–2329. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 21. Гонсалес-Касас Р., Джонс Е.А., Морено-Отеро Р. Спектр анемии, связанной с хроническим заболеванием печени. Мир Дж. Гастроэнтерол. 2009; 15: 4653–4658. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 22.Larrat S, Stanke-Labesque F, Plages A, Zarski JP, Bessard G, Souvignet C. Количественная оценка рибавирина в комбинированном лечении хронического гепатита C. Противомикробные агенты Chemother. 2003. 47: 124–129. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 23. Лавиц Э., Мангиа А., Уайлс Д., Родригес-Торрес М., Хассанейн Т., Гордон С. К., Шульц М., Дэвис М. Н., Каяли З., Редди К. Р. и др. Софосбувир для лечения хронического гепатита С. N Engl J of Med. 2013; 368: 1878–1887. [PubMed] [Google Scholar] 24. Якобсон И.М., Гордон С.К., Каудли К.В., Йошида Е.М., Родригес-Торрес М., Сулковски М.С., Шиффман М.Л., Лавиц Э., Эверсон Г., Беннетт М. и др.Софосбувир при гепатите С 2 или 3 генотипа у пациентов без вариантов лечения. N Engl J of Med. 2013; 368: 1867–1877. [PubMed] [Google Scholar] 25. Maynard M, Pradat P, Gagnieu MC, Souvignet C, Trepo C. Прогнозирование устойчивого вирусологического ответа по концентрации рибавирина в плазме на 4 неделе терапии у пациентов с генотипом 1 вируса гепатита С. Антивир Тер. 2008. 13: 607–611. [PubMed] [Google Scholar] 26. Маэда Й, Кирибаяси Й, Мория Т., Марухаши А., Омода К., Фунакоши С., Мураками Т., Такано М. Корректировка дозы рибавирина в зависимости от функции почек у японских пациентов с хроническим гепатитом С.Ther Drug Monit. 2004; 26: 9–15. [PubMed] [Google Scholar] 27. Арасе Й, Икеда К., Цубота А, Сузуки Ф, Сузуки Й, Сайто С., Кобаяши М., Акута Н., Сомея Т., Хосака Т. и др. Значение сывороточной концентрации рибавирина в комбинированной терапии интерфероном и рибавирином при хроническом гепатите С. Интервирология. 2005. 48: 138–144. [PubMed] [Google Scholar]Описание | Суммы |
Заработная плата постоянных сотрудников | € 1,175,866.60 |
Договоры на оказание услуг по вывозу мусора | € 1 038 996,43 |
Авансы на закрытие, полученные от казначея / кассового института | € 969 685,28 |
Возмещение по среднесрочным облигациям с переменной процентной ставкой — национальная валюта | 536 088,73 € |
Электроэнергия | € 432 480,42 |
Обязательные взносы персонала | € 381 356.84 |
Музеи, театры и библиотеки, имеющие историко-художественно-культурную ценность | € 367 882,42 |
ДРУГИЕ ПЛАТЕЖИ ДЛЯ РЕГУЛИРОВАНИЯ (платежи, закодированные казначеем) | € 356 703,57 |
Уплата удерживаемого НДС в связи с разделением НДС (раздельный платеж) | € 326 977,31 |
Периодические исходящие чистые потоки | 313073 евро.28 |
Проценты к уплате Cassa Depositi e Prestiti SPA по ипотеке и другим средне / долгосрочным кредитам | 309 698,03 € |
Другие переводы семьям н.о. | € 294 643,83 |
Удерживаемые налоги с доходов сотрудников, полученных от имени третьих лиц | € 289 015,63 |
Погашение ссуд и других среднесрочных / долгосрочных ссуд, предоставленных Cassa Depositi e Prestiti — CDP SPA management | 283 391 евро.69 |
Дорожная инфраструктура | € 267 040,67 |
Договоры об оказании социальной помощи по месту жительства и на полуострове | € 264,122,37 |
Газ | € 225 517,88 |
Контракты на услуги по уходу за детьми | € 182 083,97 |
Trasferimenti correnti a Aziende sanitarie locali n.a.f. | 181232 евро.52 |
Возмещение и другие сборы, за исключением возмещения расходов на миссию, выплаченных постоянному персоналу | € 160 422,63 |
Платежи по социальному обеспечению и удерживаемые налоги на социальное обеспечение, взимаемые от имени третьих лиц | € 143 168,48 |
Обычное обслуживание и ремонт прочих материальных ценностей | € 140 360,25 |
Контракты на школьный транспорт | 138 686 евро.08 |
Вода | € 129 850,71 |
Обычное обслуживание и ремонт недвижимости | € 128 160,36 |
Установки | € 109 645,17 |
Региональный налог на производственную деятельность (IRAP) | € 101 784,99 |
Прочие торговые точки для третьих лиц без учета | 96 530 евро.97 |
Договоры на обслуживание школьных столовых | 79136,69 € |
Защита функций и окружающей среды | € 76 665,35 |
Прочие страховые взносы н.о. | 75 183,65 € |
Органы институционального управления — Возмещение | € 70 895,11 |
Текущие переводы в провинции | 60 179 евро.88 |
Текущие переводы в Comuni | 59 401,89 € |
Работы по устройству грунта | 59 198,89 € |
Товары прочие и расходные материалы н.а.к. | 57 408,93 € |
Платежи текущих налогов и сборов, взимаемые от имени третьих лиц | 54 690,62 € |
Здания коммерческого назначения | 51552 евро.79 |
Договоры об оказании социальной помощи на дому | 49 296,13 € |
Погашение займов и других среднесрочных займов другим компаниям | 44 289,60 € |
Спортивные сооружения | € 40 380,73 |
Прочие расходы по договорам государственных услуг | € 39 560,17 |
Удерживаемые налоги с доходов от самозанятости от имени третьих лиц | 34 586 евро.74 |
Прочие выплаты сотрудникам удерживаемых налогов от имени третьих лиц | 33 780,64 € |
Прочие профессиональные и специализированные услуги н.о. | 33 411,51 € |
Прочие чеки и субсидии | 30 568,34 € |
Коммунальные услуги и плата за прочие услуги, не включенные в другие категории. | 29 446,94 € |
Кладбища | 26 181 €.33 |
Юридический патронаж | 25 361,76 € |
Аренда оборудования | € 19 795,05 |
Внеочередной для постоянного персонала | € 19 464,16 |
Покупка других медицинских услуг, не включенных в другие категории | € 17 867,22 |
Почтовые расходы | 17 739,70 € |
ПИЩЕВЫЕ ТЕРМЫ | 17 702 евро.38 |
Текущие переводы Консорциумам местных властей | 17 103,91 € |
Управление и обслуживание приложений | € 16 227,34 |
ТОПЛИВО И СМАЗКИ | 16 171,80 € |
Возврат ценных бумаг третьих лиц или договорных депозитов | € 16 048,66 |
Канцелярские товары и печатная бумага | 15414 евро.47 |
Страховые взносы на недвижимость | 14 654,20 € |
Компенсация ведомственным контрольным органам аудита и другие административные задачи учреждения | 14 176,72 € |
Прочие расходы на административные услуги | € 13 565,66 |
Организация и участие в мероприятиях и конференциях | 13 079 евро.70 |
Прочие расходы на избирательные консультации органа | 12 646,98 € |
Расходы на финансовые услуги, н.о. | 12 149,60 € |
Прочие вспомогательные услуги, н.о. | 11 796,89 € |
Создание хозяйственных фондов и визиток | 10 000,00 € |
Прочие различные услуги n.переменный ток | € 9 689,33 |
Обычное обслуживание и ремонт машин и оборудования | € 9 570,98 |
Страховые взносы на движимое имущество | € 9 281,66 |
Сервисные договоры по борьбе с бездомными собаками | € 8 874,52 |
Прочие расходы, понесенные в связи с использованием активов третьих сторон, н.о. | 7 972 евро.47 |
Прочие текущие расходы без учета | 7 958,00 € |
Обычное обслуживание и ремонт автомобилей гражданского назначения, безопасности и общественного порядка | 7 487,36 € |
Депозитарно-приемная служба | 7 293,42 € |
Инструменты немедицинского назначения, технические специалисты | 7 233,64 € |
Мобильный телефон | 7157 евро.68 |
Помощь и обучение пользователей | 6 844,20 € |
Процентные расходы по ипотеке и другим среднесрочным кредитам другим субъектам | € 6 237,71 |
Лицензии на использование программного обеспечения | € 5733,56 |
ОДЕЖДА | 5 594,31 € |
Аренда недвижимости | 5356 евро.26 |
Фиксированная телефонная связь | 4 663,59 € |
Возмещение и другие сборы, за исключением документально подтвержденных возмещений расходов на миссию, выплаченных персоналу по срочным контрактам | € 4360,20 |
Регистрация и пошлина | 4 196,92 € |
Взносы на дополнительную пенсию | 4 061,08 € |
ИЗБИРАТЕЛЬНЫЕ КОМИССИИ | 3965 евро.75 |
ИЗДАНИЯ | 3 466,02 € |
Семейные пособия | € 2 875,51 |
Процентные расходы по авансам наличными казначейскими учреждениями / кассирами | € 2 767,46 |
Комиссии за финансовые услуги | € 2 084,59 |
Профессиональные задания по реализации инвестиций | € 1819.29 |
Сетевые услуги для передачи данных и VoIP и сопутствующее обслуживание | € 1781,20 |
Покупка услуг на прочие расходы на обучение и тренинги, н.о. | € 1 768,61 |
Прочие квитанции о возмещении н.д. | € 1 768,48 |
Взносы, выплачиваемые непосредственно их сотрудникам, н.о. | € 1 625,04 |
Прочие расходы на персонал n.переменный ток | € 1 530,32 |
Налоги и аналогичные доходы, начисленные учреждению, н.о. | € 1 376,13 |
ГАЗЕТЫ И ЖУРНАЛЫ | 1199,00 € |
Активы для представительской деятельности | € 1 093,15 |
Консультационные и профессиональные услуги в области ИКТ | € 1 055,06 |
Прочие товары и товары для здоровья n.A.c. | € 902,76 |
Текущие переводы другим местным администрациям без учета | € 825,00 |
Принадлежности для спорта и отдыха | € 803,59 |
Обычное обслуживание и ремонт мебели и предметов интерьера | € 687,12 |
Взносы в семейные инвестиции | 642 €.83 |
ПЕРЕВОДЫ ТРАНСПОРТА И ФАЧКИНИНГА | € 604,86 |
Активы для предвыборных консультаций | € 586,82 |
Автотранспортные средства | € 573,40 |
Заработная плата временного персонала | 512,15 € |
Доступ к базам данных и онлайн-публикациям | € 483.68 |
Органы институционального управления — Возврат | 256,30 € |
Прочие страховые взносы от повреждений | € 154,94 |
Командировочные и командировочные | 73,30 € |
Внеочередной для временного персонала | € 43,41 |
Прочие эффективные социальные отчисления без учета | 13 евро.00 |
Уплата 4% подоходного налога с государственных взносов | € 9,16 |
ПЛАТЕЖИ ДЛЯ РЕГУЛИРОВАНИЯ, ВОЗНИКАЮЩИЕ ИЗ ВОЗМЕЩЕНИЯ НАЛИЧНЫХ ДОХОДОВ (платежи, закодированные казначеем) | 0,00 € |